Le origini di Città Sant’Angelo sono incerte ed hanno costituito sempre motivo di discussione storica: probabilmente i primi a creare un insediamento sul colle furono i Vestini, ma il primo atto ufficiale reperito dove si parla del comune menziona di una concessione da parte dell’imperatore Ludovico II che accorda un privilegio al Monastero di Casauria sul luogo chiamato “CIVITATE S. ANGELI” dove si trovavano un castello ed un porto ed è datato 13 ottobre 875. I numerosi ritrovamenti archeologici, decisamente più antichi, tra la foce del Piomba e quella del Saline, e la presenza di piccoli aggregati urbani in corrispondenza della località oggi denominata Marina di Città Sant’Angelo fanno risalire le origini della città al periodo romano, quando Angulum, di cui gli abitanti ne conservano ancora il nome di “angolani”, viene nominata da Plinio il Vecchio nella sua descrizione delle terre vestine nel libro Naturalis Historia (libro II 12.106); non è da escludere l’ipotesi di qualche storico che la Angulum citata fosse invece la vicina Spoltore. Comunque intorno al 400 sorsero le prime chiese nella zona tra Città Sant’Angelo e Atri. L’abitato vestino-romano, che sarebbe stato ubicato nel vicinissimo Colle di Sale, fu probabilmente distrutto nell’alto Medioevo; i Longobardi avrebbero ricostruito il paese ex novo nell’odierna ubicazione, lasciando, come traccia della loro presenza, il culto dell’Angelo. Testimonianze di questo culto sono presenti sia nel toponimo, sia nello stemma comunale, che rappresenta, appunto, San Michele Arcangelo che uccide il dragone.
Nel XII secolo è aggregata alla contea di Loreto, e nel secolo successivo (1239) fu distrutta da Boemondo Pissone o Pissonus, giustiziere di Federico II, in quanto Città Sant’Angelo, città guelfa, era troppo schierata in favore di Papa Gregorio IX, nella lotta contro il Sacro Romano Impero. Successivamente, lo stesso Imperatore svevo concesse ai superstiti la facoltà di ricostruire l’abitato in tre casali. Lo sviluppo urbano seguì tre diversi momenti storici: la ricostruzione, iniziata dopo il 1240, del nucleo fortificato a semicerchio, delimitato attualmente da Strada Castello, Strada Minerva, Via del Ghetto e Via del Grottone. I nomi più altisonanti furono quelli degli Zizza e dei Salomone che rivestirono sempre ruoli primari all’interno della comunità angolana dell’Ancien Régime. Con la venuta degli ordini monastici nella prima metà del XIV secolo si vide l’ampliamento delle chiese esistenti e la realizzazione di monasteri.
In questa era, Città Sant’Angelo fu una delle tre città principali della diocesi Penne-Atri, insieme alle due sedi vescovili. Questa rivalità spesso si traduceva in guerre, soprattutto per il controllo del porto, al confine tra le attuali Silvi Marina e Pineto, in provincia di Teramo. Nel XVI secolo fu marchesato della famiglia Castriota insieme con le terre di Spoltore, Moscufo e Montesilvano. Successivamente fu de Piccolomini conti di Celano, che poi la cedettero ai Pinelli. Nel XVII secolo si conclude la ricostruzione vera e propria con il completamento di case e palazzi gentilizi della borghesia agraria. Questo è il motivo per l’attuale impianto “a fuso”: esso si è costituito, man mano, grazie a successive espansioni ed aggregazioni dei nuclei abitativi precedenti, fino a formare un forte coagulo urbanistico determinando la sistemazione del centro storico così come ancora oggi lo vediamo.
Detto impianto è attraversato da un lungo corso, intersecato da una serie di stradine e vicoli chiusi, denominati in dialetto locale ‘li ruve’, entro la cinta muraria e con le porte parzialmente conservate. Il 18 febbraio 1699 Lucrezia Camerlengo compra per conto del figlio Francesco Figliola il marchesato angolano dai Pinelli per 130000 ducati. Francesco Figliola trasformò il marchesato in ducato. Tra il 1300 e il 1700, Città Sant’Angelo, nonostante numerosi attacchi di Francesi e Spagnoli, conobbe un periodo di splendore. Nel Trattato di Aquisgrana del 1748 la città passò definitivamente sotto il Regno di Napoli fino all’Unità d’Italia. Nel marzo del 1814 Città Sant’Angelo unitamente ai comuni di Penne, Castiglione Messer Raimondo e Penna Sant’Andrea fu protagonisti delle prime sollevazioni della Carboneria del Risorgimento Italiano.
La rivolta fu repressa dalle truppe di Gioacchino Murat, guidate dal generale Florestano Pepe, grazie al tradimento di un congiurato ed alla mancata adesione di diversi comuni che dopo aver dato il loro parere positivo rimasero quieti. I capi angolani della rivolta, Filippo La Noce e Domenico Marulli vennero fucilati a Penne e le loro teste furono barbaramente esposte sulla Porta Sant’Angelo, porta principale del paese, mentre Michelangelo Castagna, un altro capo della rivolta riuscì a scappare trovando ricovero dalla sorella nella città di Atri. Prima dell’annessione al Regno di Sardegna, il futuro Regno d’Italia, Città Sant’Angelo fu capoluogo dal 1837 al 1848 del Distretto di Città Sant’Angelo, un’unità amministrativa dell’Abruzzo Ulteriore Primo (la futura Provincia di Teramo), provincia del Regno delle Due Sicilie, in seguito tornato Distretto di Penne quando il capoluogo venne rispostato a Penne. Nel 1932, l’attuale zona di Marina di Città Sant’Angelo si scorporò da Atri entrando a far parte di Città Sant’Angelo.
Memorie più recenti raccontano la triste storia della seconda guerra mondiale quando nell’aprile del 1940 il Ministero dell’Interno inquadrò e prese in affitto lo stabile dell’Ex Manifattura Tabacchi, nel centro storico della città, per adibirlo ad unico campo di concentramento della provincia di Pescara con circa 200 posti letto dove furono carcerati uomini per lo più di nazionalità jugoslava. Dalle relazioni inviate alla Prefettura circa l’andamento del campo,risultava che, nonostante l’attivo lavoro di vigilanza degli agenti di P. S., gli internati riuscivano ad avere troppi rapporti con gli abitanti del comune, di indole troppo ospitali. Il campo rimase attivo fino all’aprile del 1944. Attualmente oltre ad essere un “Luogo della Memoria” ospita permanentemente il Museo Laboratorio d’Arte Contemporanea. Il 22 maggio 1944 l’Aeronautica Militare statunitense bombardò il rione di Marina; persero la vita diciassette angolani, oltre ai militari tedeschi. La Germania però non rese noti il numero dei militari morti nel bombardamento alleato. Lunedì 12 giugno 1944 Città Sant’Angelo viene liberata dagli Alleati.